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黄曲霉毒素与肝癌
2014-10-08  点击数:

    原发性肝癌为我国最常见的恶性肿瘤之一,我国每年约1 1万人死于肝癌,占全世界肝癌死亡人数的45%,死亡率很高,并且近几十年来全世界肝癌发病率及死亡率均呈上升趋势。肝癌流行病学研究表明,肝癌与乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、黄曲霉毒素、饮用水藻类毒素污染、长期饮酒、其它化学致癌物等因素有关。在中国,肝癌的主要危险因素为乙型肝炎病毒和黄曲霉毒素,而丙型肝炎病毒、饮酒及饮用水藻类毒素污染等也受到一定重视,上述因素在肝癌发生过程中可能有明显的协同作用。

  本文主要介绍黄曲霉毒素,英文名称 Aflatoxins,缩写 AFT,它是由产毒的黄曲霉菌与寄生曲霉菌所产生的代谢产物,这些真菌主要滋生在世界各地的玉米、花生、稻米和小麦等谷物中,故人们很容易暴露于黄曲霉毒素,在一定的温度、湿度等条件下,很多食物容易被这些霉菌侵袭而污染黄曲霉毒素。

  早在1960年英国发生了火鸡事件,从发霉的花生饼中分离出了黄曲霉菌及其产生的黄曲霉毒素。1961年有研究发现用污染黄曲霉毒素的饲料喂养的大鼠3O周后发生了原发性肝癌,从此之后黄曲霉毒素引起了全球的重视。在中国尤其是肝癌高发区,对其进行了大量的研究,虽然黄曲霉毒素致癌的确切机制有待于进一步探讨,但黄曲霉毒索的普遍污染是肝癌的危险因素已得到了广泛承认。在2004年的1~ 6月份,肯尼亚东部地区曾报道发生黄曲霉毒素中毒事件,那是由于干旱造成玉米欠收.使玉米极易感染霉菌,同时因粮食短缺,当地居民把玉米储存在潮湿的家中,使粮食容易被霉菌感染,事件过程中, 317人因肝脏衰竭而就诊,125人死亡,其早期症状为食欲减退、全身不适及低热症状,可伴有呕吐、腹痛,通过分析玉米等样本,发现黄曲霉毒素B1(AFB1)的浓度高达4400ppb,如此高的黄曲霉毒素浓度引起了少见的急性中毒事件,这起事件排除了病毒性肝病,考虑是黄曲霉毒素中毒引起,说明高浓度的黄曲霉毒素可引起严重的肝损伤。另有研究提示,长期低水平接触黄曲霉毒素,特别是黄曲霉毒素B1,患肝癌的危险性增加、使机体免疫功能降低及营养不良。

  那么,针对黄曲霉毒素,尤其是AFB1,科学家们进行了大量的研究工作,AFB1是如何引起肝癌的呢?综合研究结果认为,当AFB1进入机体,形成AFB1一N7一鸟嘌呤加合物,另外,形成AFB1一赖氨酸加合物残留于血液中 ,这两种加合物是黄曲霉毒素的主要标记物。 进一步研究认为,黄曲霉毒素所形成的加合物中,AFB1一N7一鸟嘌呤加合物有很强的生物学效应,可形成在化学、生物学上更为稳定的AFB1甲酰胺加合物,且在体内持续时间较长。AFB1一N7一鸟嘌呤加合物、AFB1甲酰胺加合物可能是AFB1在体内发挥毒性作用的主要形式。

  一项研究检测20例肝癌患者和86名健康人的血清AFB1一白蛋白加合物,结果,65%的肝癌患者为阳性,健康人37%为阳性,差异显著,证明其在致癌方面有重要作用。对中国江苏启东804名乙肝肝癌高危人群进行了5年的研究,检测34例肝癌和170名健康对照组的血清,肝癌病例血清AFB1一白蛋白加合物阳性率为73.5% ,健康人阳性率为50%,也证明了其致癌的作用。另外在台湾、广西乙肝病毒携带者的研究表明:如AFB1一N7一鸟嘌呤加合物和AFB1一白蛋白加合物均阳性,肝癌危险性最高, AFB1一N7一鸟嘌呤加合物阳性,肝癌危险性也明显增加。

  AFB1致癌的分子机制主要集中在癌基因的激活与抑癌基因的失活上。AFB1诱发肝组织ras癌基因突变,ras癌基因突变引起P21表达增加,肝癌发生率明显增高。黄曲霉毒素也可导致P53基因发生突变,突变型P53基因可失去抑癌活性,并获得癌基因的性质,导致形成肿瘤 。另据研究表明,中国大陆和南部非洲黄曲霉毒素高暴露的一些地区,P53突变多见,而北美、欧洲、中东和日本等研究极少发现P53突变 ,提示人对环境中的黄曲霉毒素致癌作用存在遗传易感性。

  大量研究结果表明乙型肝炎病毒和黄曲霉毒素B1有协同致肝癌作用,两者共同作用更易引起引起肝癌发生。也有研究表明AFB1 与微囊藻毒素可以协同致癌 。

  在北方大多数地区,医院内所见的原发性肝癌多存在乙肝表面抗原(HBsAg)阳性,大多数为肝硬化患者,少数为慢性肝炎,黄曲霉毒素直接引起肝癌的病例,临床上很少加以诊断,对于那些来自于肝癌高发区的患者,也应重视其是否为黄曲霉毒素所致肝癌,或为乙肝病毒与黄曲霉毒素协同作用引起肝癌。非病毒性肝炎及非肝硬化所致肝癌,黄曲霉素是否起了很重要的作用,我们应详细询问相关病史予以排除,在有条件的医院还可做黄曲霉毒素B1代谢产物检测来确证。高浓度的黄曲霉素可引起急性肝损伤,那末是否存在由黄曲霉素引起肝硬化的情况?应是进一步需要解决的问题。在江苏启东地区黄曲霉素致肝癌已有大量研究,其存在遗传易感性,也存在生活习惯的差异,更多的地区情况如何待研究?研究提示肝癌患者AFB1一N7一鸟嘌呤加合物或/和AFB1一白蛋白加合物阳性,但非肝癌患者上述加合物也可以有少部分人出现阳性,两种情况的差异需进一步研究。

  肝癌的发生可能为一种因素或多种因素的结果,如乙型肝炎、黄曲霉毒素、遗传因素、过量饮酒等均可协同引起肝癌的发生,了解了黄曲霉素致癌的机理及途径,可很好地指导人们在日常生活中尽可能减少黄曲霉素的污染或摄入,进一步指导肝癌的预防和治疗。

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